En 1940 la «U» llegó a la final del Campeonato de Apertura, cayendo derrotado por 3 a 2 ante Colo-Colo. Asimismo de la mano de Luis Tirado y del goleador Víctor Alonso, la Universidad de Chile se adjudicó el campeonato nacional por primera vez en su historia, al terminar con tres puntos de ventaja sobre el Audax Italiano.
A pesar del buen comienzo, durante las décadas de 1940 y de 1950, la Universidad de Chile no brillo por sus grandes campañas, quedando siempre ubicado por la mitad de la tabla de posiciones.
En el campeonato de 1945, se ubicó tercero en la tabla y su delantero, el uruguayo Ubaldo Cruche fue el goleador de la temporada, y en el campeonato de 1957, donde logró el subcampeonato nacional.
En 1958, la U de Chile se destacó en la gira efectuada por el plantel a Bolivia, consiguiendo dos triunfos y un empate.
