La primera participación del Club Deportivo Guadalajara en la era profesional fue la Copa México de 1943.
El domingo 6 de junio de 1943, Guadalajara debutó debiendo enfrentar al Atlas bajo la dirección tecnica de Fausto Prieto. Fue con una derrota por 3 goles a 1, donde el único gol del Guadalajara fue marcado al minuto 30 por Manuel López.
A su vez, el 21 de octubre de 1943 fue debut en liga contra Atlante donde el Guadalajara ganó por 4 goles a 1. Pablo González fue el autor del primer gol rojiblanco.
Guadalajara salio con el siguiente equipo: Pérez, Gutiérrez, Hidalgo, Lozano, Orozco, García, Zarco, González, Prieto, Reyes y López, y el chileno Nemesio Tamayo como director técnico.
Durante los primeros años de la era profesional, el Guadalajara no logró obtener ningún resultado relevante. Recien en 1947, con la llegada del entrenador húngaro Gyorgy Orth, se comenzaron a sentar las bases de un equipo que luego de un tiempo daria sus buenos frutos a la institución.
En 1950 la Liga Mayor cambia su nombre por Primera División y a partir de ese año los resultados del equipo comienzan a mejorar.
